Special Ops: Lioness dreht sich um ein realhistorisches CIA-Programm, bei dem eine Marine-Soldatin versuchte, sich mit der Tochter eines Terroristen anzufreunden, um die Organisation von innen zu zerstören. Die erfahrene CIA-Agentin Joe ist darum bemüht, ihr privates und berufliches Leben im Kampf gegen den Terrorismus zu trennen. Sie wird von ihren Vorgesetzten Kaitlyn Meade und Donald Westfield zusammen mit der aggressiven Soldatin Cruz Manuelos undercover auf eine gefährliche Mission geschickt, bei der sie das nächste 9/11 verhindern sollen.